ENALAPRIL
MALEAT
Enalaprili
maleas
C20H28N2O5 .C4H4O4
P.t.l: 492,5
Enalapril maleat là acid
(2S)-1-[(2S)-2[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl] amino] propa -noyl]
pyrrolidin-2-carboxylic (Z)-butendioat, phải chứa từ 98,5
đến 101,5 % C20H28N2O5
.C4H4O4, tính theo
chế phẩm đã làm khô.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc
gần như trắng. Tan ít trong nước, dễ tan
trong methanol, thực tế không tan trong dicloromethan, tan trong
các dung dịch hydroxyd kiềm loãng.
Điểm chảy khoảng 144 oC
( Phụ lục 6.7)
Định tính
Phổ hồng ngoại (Phụ lục
4.2) của chế phẩm phải phù hợp với
phổ hồng ngoại của enalapril
maleat chuẩn (ĐC).
Độ trong và màu sắc của dung dịch
Dung dịch S: Hoà tan
0,25 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd
(TT) và pha loãng thành 25,0 ml với
cùng dung môi.
Dung dịch S phải trong (Phụ
lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
pH
pH của dung dịch S phải từ 2,4
đến 2,9 (Phụ lục 6.2).
Góc quay cực riêng
Từ -48o
đến -51o, tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ
lục 6.4).
Dùng dung dịch S
để đo.
Tạp chất liên quan
Xác định bằng phương pháp
sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Dung dịch
đệm A: Hoà tan 2,8 g natri dihydrophosphat monohydrat (TT)
trong 950 ml nước. Điều chỉnh pH của
dung dịch thu được đến 2,5 bằng acid phosphoric (TT) và pha
loãng thành 1000 ml bằng nước.
Dung dịch
đệm B: Hoà tan 2,8 g natri dihydro phosphat monohydrat (TT)
trong 950 ml nước. Điều chỉnh pH của
dung dịch thu được đến 6,8 bằng dung dịch natri hydroxyd 40%
(TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng nước.
Pha động:
Pha động A: Acetonitril - dung dịch
đệm B (50 : 950).
Pha động B: Dung
dịch đệm B - acetonitril
(340 : 660).
Pha động
được sử dụng theo chương trình dung môi
như sau (có thể điều chỉnh nếu cần):
Thời gian (phút) |
Pha động A (% tt/tt) |
Pha động B (% tt/tt) |
0 - 20 |
95 ® 40 |
5 ® 60 |
20 - 25 |
40 |
60 |
25 - 26 |
40 ® 95 |
60 ® 5 |
26 - 30 |
95 |
5 |
Dung môi hoà tan: Acetonitril
- dung dịch đệm A (50 : 950).
Dung
dịch thử:
Hoà tan 30,0 mg chế phẩm trong dung môi hoà tan và pha loãng thành
100,0 ml với cùng dung môi.
Dung
dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0
ml bằng dung môi hoà tan.
Dung dịch enalapril diketopiperazin: Cho cẩn thận
khoảng 20 mg enalapril maleat
chuẩn (ĐC) vào một cốc có mỏ dung tích 100 ml để tạo thành một
khối nhỏ ở đáy cốc.
Đặt
cốc lên một tấm đun ở khoảng 1/2 nhiệt
độ tối đa của tấm đun. Đun nóng
cốc khoảng 5 đến 10 phút cho đến khi
khối chất rắn nóng
chảy. Ngay lập tức
lấy cốc ra và để nguội. (Chú ý: không đun quá
nóng để tránh sự phân huỷ do nhiệt, mà sự phân huỷ này sẽ làm cho
khối chất có màu nâu). Thêm 50 ml acetonitril (TT) vào
cắn đã được để nguội trong
cốc có mỏ ở trên, lắc siêu âm vài phút để
hoà tan cắn. Dung dịch thu được sẽ chứa
từ 0,2 mg đến 0,4 mg enalapril
diketopiperazin trong 1 ml.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha
loãng 1,0 ml dung dịch enalapril
diketopiperazin thành 50 ml bằng dung dịch thử.
Điều
kiện sắc ký:
Cột
thép không gỉ (15 cm ´
4,1 mm) được nhồi styren - divinylbenzen copolymer (5 mm).
Nhiệt
độ cột: 70 oC.
Detector quang phổ hấp thụ tử ngoại
ở bước sóng 215 nm.
Tốc
độ dòng: 1,5 ml/phút.
Thể
tích tiêm: 50 ml.
Cách
tiến hành:
Tiêm dung
dịch đối chiếu (2). Khi sắc ký đồ
được ghi trong điều kiện sắc ký như
trên thì thời gian lưu tương đối của
enalapril là 1,0 và của enalapril diketopiperazin là khoảng 2,1.
Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải
giữa hai pic enalapril và enalapril diketopiperazin ít nhất là 3,5.
Tiêm dung
dịch thử và dung dịch đối chiếu (1). Trên
sắc ký đồ của dung dịch thử, không
được có bất kỳ pic phụ nào ngoài pic chính có
diện tích lớn hơn diện tích của pic chính trong
sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu
(1) (1,0%); không được có quá 1 pic phụ có diện
tích lớn hơn 0,3 lần diện tích của pic chính trong
sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu
(1) (0,3%); tổng diện tích của tất cả các pic
phụ ngoài pic chính không được lớn hơn hai
lần diện tích của pic chính trong sắc ký đồ
của dung dịch đối chiếu (1) (2,0%). Bỏ qua
tất cả các pic phụ có diện tích nhỏ hơn 0,05
lần diện tích của pic chính trong sắc ký đồ
của dung dịch đối chiếu (1).
Kim
loại nặng
Không được quá 10 phần triệu (Phụ
lục 9.4.8).
Lấy
2,0 g chế phẩm tiến hành thử theo phương pháp
3.
Dùng 2 ml
dung dịch chì mẫu 10 phần triệu để
chuẩn bị mẫu đối chiếu.
Mất
khối lượng do làm khô
Không
được quá 1,0% (Phụ lục 9.6).
(1,000 g;
100 - 105 oC; 3 giờ).
Tro
sulfat
Không
được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp
2).
Dùng 1,0 g
chế phẩm.
Định
lượng
Hoà tan
0,100 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd
(TT) và pha loãng thành 30 ml với cùng dung môi. Chuẩn
độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ).
Xác định điểm kết thúc bằng phương
pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ
lục 10.2). Lấy điểm kết thúc của phép
chuẩn độ tại bước nhảy thứ hai
trên đường cong chuẩn độ.
1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương
đương với 16,42 mg C20H28N2O5 .C4H4O4.
Bảo quản
Trong
đồ đựng kín, tránh ánh sáng.
Loại
thuốc
Tác nhân
ức chế men chuyển angiotensin.
Chế phẩm
Viên nén.